脱甲基制备大黄素的方法比较

脱甲基制备大黄素的方法比较

　　脱甲基制备大黄素的方法比较
　　
　　【摘要】  目的与方法 将大黄素甲醚脱甲基制备大黄素，对以三氯化铝、浓硫酸、氢溴酸作为催化剂的3种方法进行比较。 结果与结论 3种方法中，采用氢溴酸作催化剂的反应选择性最高，收率达到95.67%,产物结构经1H?NMR和EI?MS确证。
　　
　　【关键词】  大黄素 大黄素甲醚 脱甲基 氢溴酸
　　
　　DING Zhen, ZHANG De?zhi（Institue of Pharmacy, Guangdong College of Pharmacy, Guangzhou,Guangdong 510006,China）Abstract:Emodin was synthesized by demethylation of physcion. Three catalysts of demethylation, AlCl3 , H2SO4 and HBr, were compared. The optimal catalyst was HBr with a highest selectivity and yield of 95.67%. The structure of emodin synthesized was characterized by 1H?NMR and EI?MS.
　　
　　Key words:emodin;demethylation; physcion; HBr
　　
　　大黄素（emodin）属单蒽核类1,8?二羟基蒽醌衍生物，具有诸多的药理作用，尤其是具有较强的抗肿瘤活性，近年来受到广泛关注[1].
　　
　　大黄素的来源途径主要有两种：一是从蓼科植物中提取分离，李义平[2]等已经对大黄素的提取分离工艺进行了详细的研究；二是对大黄素进行全合成或半合成研究，合成方法主要有3种，即：Friedel?Crafts酰化法，Micheal加成法及Ullman法[3].以上3种全合成或半合成方法，Friedel?Crafts酰化法仅适用于对称的蒽醌制备，Micheal加成法会产生具有毒性的氢氰酸，而Ullmam法步骤繁琐，操作困难。
　　
　　大黄素甲醚与大黄素的结构类似，是大黄素3位羟基的甲基化产物。研究发现，蓼科植物中富含大黄素甲醚，根部含量较高，在何首乌中总蒽醌含量可达1.5%——5%[4] ,可以通过简单的pH梯度萃取大量制备。通过提取何首乌得到大黄素甲醚，再通过脱甲基的方法使大黄素甲醚转化成大黄素成为制备大黄素的有效方法之一。
　　
　　脱甲基的方法已有多篇文献[4-7] 报道，其中常见的反应系统包括：①稀硫酸，氢卤酸法；②卤化硼和卤化铝法；③碘化镁和碘化锂法；④选择性氧化试剂法。根据大黄素甲醚的空间构象和理化性质等因素，本文选择氯化铝、硫酸和卤酸3种脱甲基法分别进行考察，并对反应中的原料配比、反应时间、反应温度3个影响因素进行考察对比，结果表明，氢溴酸催化法是最适宜的制备路线，可得到收率高、纯度好的产物。
　　
　　1  实验部分
　　
　　1.1  仪器与试剂
　　
　　X?6熔点仪（北京泰克，温度未校正）， RE52CS磁力搅拌电热套（上海亚荣），WS70?1红外干燥器（上海浦东荣丰科学仪器有限公司）。实验用三氯化铝、浓硫酸、氢溴酸及反应溶剂均为分析纯。原料大黄素甲醚是实验室自制，经过熔点和对照品鉴定。大黄素甲醚和大黄素对照品均购于中国药品生物制品检定所，批号：110756-200110.
　　
　　1.2  实验方法
　　
　　合成路线如下：
　　
　　大黄素甲醚    大黄素
　　
　　方法一：取大黄素甲醚粉末0.2 g（7.042×10-4 mol）于圆底烧瓶中，加入吡啶5 mL,溶解搅拌，升温至60 ℃，将三氯化铝0.6 g（4.49×10-3 mol）分成4份先后加入，搅拌，控制温度在70 ℃。TCL监控，反应10 h后，用盐酸中和pH值至3.抽滤，干燥得到黄色固体。用石油醚?乙酸乙酯（体积比1∶1）重结晶，得到浅黄色针晶0.18 g,收率为94.67%.
　　
　　方法二：取大黄素甲醚0.2 g （7.042×10-4 mol）于圆底烧瓶中，加入硫酸2 mL,加热，控温40 ℃反应20 min,加水稀释，调pH值为3,滤过，干燥得到黄色粉末。用石油醚?乙酸乙酯（体积比1∶1）重结晶，得到浅黄色针晶0.16 g,收率为84.17%.
　　
　　方法三：取大黄素甲醚0.6 g （ 2.22×10-3 mol）于圆底烧瓶中，加入冰醋酸10 mL,搅拌，升温到70 ℃，加热20 min,然后加入氢溴酸6 mL,升高温度到110 ℃，搅拌回流11 h.反应完毕，降至室温，将反应液倒入冰水中，有黄色沉淀析出，抽滤，干燥。以氯仿溶解，用0.3%（质量分数）碳酸钠溶液萃取3次，合并萃取液，用盐酸调节pH值至3,抽滤得黄色固体。用乙酸乙酯?石油醚（体积比1∶1）重结晶，得橙色针状结晶0.53 g,收率为88.42%.
　　
　　2  结果
　　
　　2.1  薄层鉴别
　　
　　将反应产物与大黄素、大黄素甲醚对照品进行共薄层对照，薄层展开条件参照文献[8],结果浓硫酸法和三氯化铝法并未得到预期产物，产物斑点和原料斑点相同，均为大黄素甲醚，而氢溴酸法则得到预期产物大黄素，见图1.
　　
　　2.2  波谱数据
　　
　　EI?MS:m/z 270[M]+,271[M+H]+;1H?NMR（400 MHz,DMSO?d6）：2.43（3H,s），2.46（3H,s），5.12（1H,d,J=6.8 Hz），6.96（1H,d,J=2.4 Hz），7.21（1H,s），7.20（1H,d），7.54（1H,s），11.93（1H,brs），12.12（1H,brs），光谱数据结果与文献[9]对照一致，确定为大黄素。
　　
　　3  讨 论
　　
　　3.1  浓硫酸催化的脱甲基能力选择性低，低温下可在短时间内脱去甲氧基上的甲基且不影响蒽醌环，对该反应的时间、温度、原料配比3个因素进行考察，TCL监测发现反应过程中大黄素甲醚原料斑点未变小或消失。三氯化铝是常用的Leuis 酸脱甲基试剂，本文同样考察了以上3个因素，也没有生成预期的大黄素。采用氢卤酸脱甲基法，在任何时间、配比下进行TCL监测，原料斑点均不同程度的淡化或消失，因此，对该反应条件及时间进行了优化，最终确定了该反应的反应条件。
　　
　　3.2  采用硫酸和氯化铝脱甲基的实验结果不理想，可能有以下几点原因：①从原料结构考虑，甲氧基位于蒽醌环β位上，该位置脱去甲基的条件苛刻；②从反应试剂考虑，浓硫酸的高选择性应是理想方案，但蒽醌母环在高温下会被硫酸裂解，以致实验升温至70 ℃时，TCL监控仍未有预期产物产生，但原料已消耗完；三氯化铝选择性也很高，但催化能力较低，原料配比达1∶1时也未见原料斑点变浅或消失。相比之下，氢溴酸的反应虽然反应时间稍长，但较其他方法操作简单、反应完全，是经济实用的路线。
　　
　　（本文波谱数据由中山大学测试中心代测，特此致谢！）
　　
　　【参考文献】
　　
　　[1]张骏，翁福海，李会强。大黄素对大鼠腹腔巨噬细胞产生的TNF?α、IL?1、IL?6及细胞[Ca2+]i的影响[J].中草药，2001,32（8）：718.
　　
　　[2]义平，张胜春，杨广德。何首乌中大黄素的提取方法研究[J].中成药，2004,6（4）：271.
　　
　　[3]李绍顺。天然产物全合成[M].3版。北京：化学工业出版社，2005:21.
　　
　　[4]袁海龙，张纯，李仙逸。超临界流体萃取?HPLC法测定何首乌中大黄酸、大黄素、大黄素甲醚的含量[J].中草药，1999,20（4）：258.
　　
　　[5]吴凯群，翁玲玲，郑虎。甲基醚的选择性去甲基试剂[J].化学研究与应用，2004,16（2）：165.
　　
　　[6]ROBERT E. Total synthesis of DL?alnusenone[J].J Am Chem Soc,1970,92:7232.
　　
　　[7]FEUTRIL L ,MIRRINGTON R. Demethlylation of methyl aryethers [J]. Aust J Chem, 1972,25:1719.
　　
　　[8]王晓玲。大黄及其制剂的薄层色谱鉴别[J].中成药，2004,26（9）：19.
　　
　　[9]王振月，李延冰，匡海学。毛脉酸模根中大黄酚、大黄素的分离鉴定[J].中医药学报，1996（2）：54.

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